故事发生在一九四二年第二次世界大战期间。
中国的抗日战争进入到最艰苦的阶段，缅甸沦陷，日军侵犯云南的畹町、龙陵、腾冲，滇缅公路被迫中断，由此，最后一条通往中国战区的通道也被切断，使外国援华的物资无法从缅甸运入中国。
在中华民族处于危难之时，贯穿滇、川、藏直达印度出海口的茶马古道成了惟一能运送国际援华物资的地面通道。拉萨，成为了中国大西南商旅云集的商业大城市。这时候藏族、汉族、纳西族、白族、普米族、回族、彝族各民族的马帮组成浩浩荡荡的民间商队，延续着他们世世代代血脉相连的命运，走上茶马古道。
西藏拉萨巨商尼玛次仁、三江土司儿子格桑加措与纳西族大商帮“木家昌”新掌柜木石罗，大理白族茶王杨老爷的世代恩仇又到了风云交织、矛盾突变的时候；在日本特务静安、大杀客七指狼和鹤吉昌老板陈佩雄的挑唆下，一场新的复仇在茶马古道上激烈展开。然而，大敌当前，生死与共，中华民族的优秀精神使各民族商帮之间所有的前仇恩怨都得到化解，保证了抗战物资的运输和内地与滇、川、藏政治经济的联系，演出了一幕幕壮丽神奇的史诗画卷。
